ترميم الأدمغة... فهمٌ جديد للاكتئاب

شملت إحدى الحالات المزمنة التي واجهتها فانيسا برايس امرأة سنسمّيها بولا. قصدت الأخيرة مركز الطب النفسي في لندن، حيث تعمل برايس كممرضة مسجلة، بعد سنتين من الاكتئاب المتواصل. في البداية، توقفت عن رؤية أصدقائها. ثم لم تعد تغادر سريرها. وأخيراً، بدأت تجرح نفسها. لم تساعدها الجلسات مع الطبيب النفسي ولا الأدوية. بل إن تلك الخيارات زادت وضعها سوءاً. كانت بولا قد انضمت إلى فئة الأشخاص المصابين بالاكتئاب المقاوم للعلاج.

يعكس شيوع هذا التشخيص بوتيرة ثابتة خلال العقدين الأخيرين نزعة غير مألوفة. بالغ البعض في تقدير فاعلية مضادات الاكتئاب لدرجة أن بعض شركات الأدوية أوقف جميع الأبحاث في هذا المجال.

لكن أدت طبيعة الاكتئاب العنيدة إلى توجيه الأبحاث نحو علاجات جديدة وغير تقليدية أحياناً. تشير النتائج المفاجئة والمبهرة إلى أننا أسأنا فهم هذا الاضطراب بشكل كامل.

في الحقيقة، فتحت الأبحاث الجديدة الباب أمام التفكير بالاكتئاب، ليس كحالة فردية، بل كسلسلة متواصلة من الأمراض التي ترتكز على آليات عصبية مختلفة، ما قد يحمل مؤشرات عن طريقة بلوغ الراحة الدائمة. مهدت هذه الوعود لنهضة لم نشهدها منذ الخمسينيات في مجال تطوير الأدوية.

الاكتئاب مرض وحشي وعنيد. تتفاوت التقديرات في هذا المجال لكن يمكن أن يتوقع شخص من أصل ستة صراعاً مع ذلك المرض في مرحلة معينة من حياته. العوارض قاسية وتشمل الأرق، واليأس، وفقدان الرغبة في الحياة، والإرهاق المزمن، وحتى ارتفاع خطر الأمراض مثل مرض القلب. بسبب الاكتئاب أيضاً، قد ينعزل الناس عن الآخرين ويتفاقم هذا الميل بسبب المؤشرات المتواصلة التي تحيط بهذه الحالة، وهي تمنع أكثر من نصف الأشخاص المكتئبين من البحث عن العلاج. قد يؤدي الاكتئاب، إذا لم تتم معالجته، إلى الانتحار. تشير تقديرات منظمة الصحة العالمية إلى وقوع حالة انتحار كل 40 ثانية. هذه العوامل كلها تساعد منظمة الصحة العالمية على تقييم الاكتئاب باعتباره السبب الرئيس الذي يعيق الحياة في العالم.  

ما الذي يجعل الأشخاص مكتئبين؟ وفق النظرية الشائعة في هذا المجال، ينجم الاكتئاب عن اختلال التوازن الكيماوي في الدماغ علماً أن الناقل العصبي، السيروتونين، هو المشتبه الرئيس. ربطت تجارب عدة بين الاكتئاب وتراجع مستويات السيروتونين، وقيل إن هذا الحالة تعيق قدرة الدماغ على نقل الرسائل عبر نقاط الاشتباك العصبي، أي الفجوات الصغيرة بين الخلايا العصبية.

تراجع غامض

وفق النظرية السائدة، يُفترض أن يساهم ارتفاع مستوى السيروتونين في إعادة الإشارات العصبية والمزاج إلى المستويات الطبيعية. ظهر أول دواء يرتكز على فرضية السيروتونين (دواء فلوكستين المعروف باسم بروزاك) في أواخر الثمانينيات وقد عمل معظم مضادات الاكتئاب اللاحقة وفق المبدأ العام نفسه: إبقاء مستويات السيروتونين مرتفعة عبر منع الدماغ من إعادة امتصاصها وتدويرها.

تلك الأدوية لا تزال الأدوات التي يلجأ إليها المرضى للتخلص من الاكتئاب لكن فاعليتها تتراجع. أشارت التجارب العيادية خلال الثمانينيات والتسعينيات إلى أن مفعول الأدوية بدأ يتلاشى. لكن أظهرت الدراسات في العقد الأول من القرن الواحد والعشرين أن مضادات الاكتئاب النموذجية تعطي مفعولها في 60% إلى 70% من الحالات فقط، وقد برز التراجع في عام 2006 عندما نشر المعهد الوطني للصحة النفسية في بيثيسدا، ميريلاند، نتائج تجربة عيادية واسعة. على عكس تجارب دوائية كثيرة (تعمد غالباً إلى غربلة بعض المشاركين)، كانت هذه التجربة الأولى التي تقيس فاعلية مضادات الاكتئاب ضمن مجموعة أفراد تمثل العالم الحقيقي. كانت النتائج مقلقة: تعافى بالكامل عدد قليل من أصل 2876 مشاركاً من دون تغيير أو إضافة أدوية أخرى.

ما الذي يفسر التراجع الواضح في فاعلية مضادات الاكتئاب؟ ربما لم تكن تلك الأدوية فاعلة يوماً بقدر ما نظن. للمصادقة على مضاد اكتئاب معين، تطلب إدارة الغذاء والدواء الأميركية دراستين واسعتين فقط للتأكد من أن العقار يتفوق على الدواء الوهمي. لكنّ شركات الأدوية ليست مُلزَمة مطلقاً بتقديم كل دراسة تجريها إلى إدارة الغذاء والدواء بل يمكن أن تكتفي بطرح الدراسات الإيجابية.

عندما حلل ديفيد ميشولون، مدير أبحاث طب النفس في مستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن، البيانات السابقة وغير المنشورة من التجارب الدوائية، لاحظ أنّ النتائج السلبية تفوق النتائج الإيجابية: أشارت نسبة مرتفعة من الدراسات إلى أن الأدوية الحقيقية تكون أفضل من الدواء الوهمي بنسبة ضئيلة. يوضح ميشولون: «نظن الآن أن 50% من الناس تقريباً قد يتجاوبون مع مضاد اكتئاب معين». بالتالي، قد يكون ظهور الاكتئاب المقاوم للعلاج انعكاساً للوقت الذي احتاج إليه الأطباء لرؤية ذلك الواقع في عياداتهم.

ما الذي يجعل فشل الأدوية إذاً ناجماً عن مشكلة في فهمنا للآلية الكامنة؟ في نهاية المطاف، لم يكن الاكتئاب الذي لم تتم معالجته التناقض الوحيد الذي يشكك بفرضية السيروتونين. على سبيل المثال، أظهرت دراسة في عام 2007 أن مستويات السيروتونين في أدمغة الأشخاص المكتئبين الذين لم يتلقوا العلاج كانت ضعف المستويات المسجلة عند المتطوعين غير المكتئبين.

غداة هذا الارتباك الواسع، قررت شركات أدوية كثيرة وقف أبحاثها حول اضطرابات المزاج نهائياً. في عام 2010، أعلنت شركة GlaxoSmithKline التي صنّعت مضادات اكتئاب معروفة مثل «باكسيل» و»ويلبوترين» أنها ستوقف الأبحاث عن الاكتئاب.

من دون ابتكار أدوية جديدة لمساعدة عدد متزايد من الناس المصابين باكتئاب يبدو غير قابل للشفاء، أصبح الأطباء في وضع صعب. يقول كارلوس زاراتي، اختصاصي في علم الأعصاب الحيوي يدير قسم الأبحاث حول الاضطرابات المزاجية في المعهد الوطني للصحة النفسية: «اعتدنا على إبلاغ المرضى بضرورة التحلي بالصبر والصمود حتى الشفاء». فيما كان الأطباء ينتظرون أن يعطي الدواء مفعوله، لطالما اتكلوا على العلاج القوي والشائع لضمان ألا يخسر المكتئبون وظائفهم أو يحاولوا الانتحار. لم تكن تلك الاستراتيجية فاعلة دوماً. تقول بولا: «شعرتُ بأنني فاشلة». بعد فشل جميع الحلول، أخذت جرعة مفرطة من الحبوب المنوّمة. لم تشأ الموت بحسب قولها، لكنها لم تكن تهتم بمتابعة العيش أو التوقف عن العيش.

الملجأ الأخير

بدأ بعض الأطباء المستائين يبحثون عن علاجات جديدة لأنهم يتوقون إلى مساعدة المرضى. كانت تحقيقاتهم عشوائية بعض الشيء: تحفيز كهربائي ومغناطيسي للدماغ ومهدّئ اسمه كيتامين. لكن نجحت طريقتهم.

بعد فشل العلاج بالأدوية والعلاج السلوكي، تم إنقاذ بولا بفضل علاج فاعل اسمه «التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة». كان الأمر أشبه بما نشاهده في الأفلام. تضع بولا ما يشبه القبعة على رأسها وتجلس تحت آلة كبيرة لمدة 20 دقيقة تقريباً بينما يمر تيار كهربائي قصير عبر سلك صغير يقع فوق صدغها الأيسر ببضع إنشات، ما يولّد نبضاً مغناطيسياً عالي الكثافة.

بعد 15 جلسة، لم تعد بولا تريد إيذاء نفسها. ثم بدأت تحبذ فكرة النهوض من السرير. وعندما كان أصدقاؤها يجرّونها لحضور حفلة موسيقية، كانت تتفاجأ لأنها تستمتع بوقتها هناك: «كان هذا الأمر مستحيلاً في السابق».

تفاجأت برايس بدورها: «أعترف بأنني شككت بما حصل. لكنني صُدمتُ بالنتائج فعلاً». منذ بداية هذه السنة، عالجت برايس بنجاح 10 أشخاص آخرين عبر استعمال «التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة». تنعكس تجربة برايس في تنامي مجموعة الأبحاث على مر السنوات الأخيرة، وقد استنتجت أن «التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة» يبدو فاعلاً ضد الاكتئاب المقاوم للعلاج. في إحدى الدراسات، استفاد 12 شخصاً من أصل 28 بعد أن فشلت جميع العلاجات السابقة في مساعدتهم.

في الوقت الراهن، لا يزال علاج «التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة» عالي الكلفة. في بريطانيا، لا تتحمل خدمة الصحة الوطنية تكاليف ذلك العلاج، لذا يجب أن يتكبد الأشخاص الذين يتعالجون في عيادة برايس الكلفة بأنفسهم. اعتبرت اللجنة الاستشارية للخدمات الطبية في أستراليا أن الأدلة على فاعلية «التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة» غير كافية لذا رفضت تمويل علاجات مماثلة.

في الولايات المتحدة، لجأ بعض الأطباء إلى خيار مقبول الكلفة وواعد بالقدر نفسه: «التحفيز الكهربائي عبر الجمجمة». يشمل هذا الخيار بكل بساطة بث تيار خفيف في قطبين كهربائيين مربوطين بالرأس. على عكس المعدات الضخمة في تقنية «التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة»، يكون هذا الجهاز بحجم حزمة من البطاقات ويتوافر مع وصفة طبية.

لا يستعمل الطبيب ستيفن كسيناكيس (جنرال متقاعد ومستشار سابق في وزارة الدفاع الأميركية) ذلك الجهاز على مرضاه فحسب بل على نفسه أيضاً. يطلب من مرضاه أن يستعملوه خلال 20 دقيقة، مرتين في اليوم. يقول: «يمكن أن يساعد الجهاز أحياناً بطريقة لا تفعلها الأدوية. لاحظتُ أنه يفيد في حل مشاكل الأرق والقلق تحديداً» (وهي حالات تؤجج الاكتئاب المقاوم للعلاج وتنجم عنه في آن).

لكنّ الخيار الواعد الذي يمكن أن يوفر الراحة هو دواء الكيتامين. في عام 2000، أشارت دراسة شملت ثمانية أشخاص مصابين باكتئاب قديم وغير قابل للعلاج إلى أن جرعة من الكيتامين الذي يتم حقنه عبر الوريد تزيل العوارض بشكل شبه فوري.

تكررت النتائج نفسها في دراسات عدة. في أكبر تجربة عيادية شملت 72 مشاركاً، وجد الباحثون من كلية إيكان الطبية في جامعة جبل سيناء في نيويورك أن الأشخاص الذين لم يتجاوبوا مع أي علاجات أخرى ارتاحوا من أفكار الانتحار عند حقن الكيتامين في الوريد طوال 40 دقيقة. يقول زاراتي إن عدداً متزايداً من الأبحاث يشير إلى فاعلية الدواء عند 60% من المرضى. يعتبر أن بعض الأشخاص قد يستعيدون الهدوء خلال يوم واحد وقد يتخلصون من الاكتئاب خلال فترة تصل إلى 10 أيام.

لكن ما هي الآليات التي يمكن أن تفسر نجاح مجموعة غير مترابطة من العلاجات مقابل فشل العلاجات التقليدية؟ عندما بدأ الباحثون يحللون النتائج، رصدوا رابط الغلوتامات.

الغلوتامات هو الناقل العصبي التحفيزي الأبرز في الدماغ، ويؤدي دوراً رئيساً في التعلم والتحفيز والذاكرة والمرونة. يظن بعض الباحثين أن مستويات الغلوتامات، مثل السيروتونين، تكون منخفضة جداً في دماغ المكتئبين.

لكن تقف نقاط الشبه عند هذا الحد. بدل أن يساهم الغلوتامات في نقل الرسائل بين الخلايا العصبية بكل بساطة، قد يساعد الخلايا العصبية الدماغية على إصلاح نفسها. يتماشى هذا الاحتمال مع نظرية الاكتئاب التي كسبت رواجاً واسعاً في السنوات الأخيرة: الاكتئاب يسبب تقلّص بعض التشعبات العصبية («أصابع» تنقل الرسائل في أطراف الخلايا العصبية). في هذه الحالة، تصبح نقاط الاشتباك العصبي أشبه بجسور مكسورة وتعجز الرسائل عن العبور بين الخلايا العصبية المتضررة. ثمة أدلة أخرى تدعم هذه النظرية، منها النتيجة التي تعتبر أن جميع الفصول المتتالية من الاكتئاب تزيد هشاشة الناس أمام أي فصل لاحق.

وفرت تجارب الكيتامين أول مؤشر حول قدرة الغلوتامات على تقديم المساعدة. يطلق الكيتامين سلسلة من ردود الفعل المعقدة. أولاً، يعيق مستقبِلات معينة يتصل بها الغلوتامات، فيطلق مجموعة من المواد الكيماوية نحو نقاط الاشتباك العصبي. يؤدي ذلك إلى زيادة مستوى البروتينات المعروفة بعامل التغذية العصبية الذي يشتق من الدماغ ويجعل التشعبات العصبية تُنبت عموداً فقرياً جديداً بحسب الدراسات التي جرت على الحيوانات، ما يساعدها على تلقي الرسائل من الخلايا العصبية المجاورة.

حين حقن رونالد دومان من جامعة يال الفئران بالكيتامين، لاحظ ارتفاع مستوى الغلوتامات في قشرة الفص الجبهي عند القوارض، فضلاً عن تزايد سريع في تشكّل شبكات عصبية جديدة. تشير دراسات أخرى إلى أن «التحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة» يرفع بدوره مستويات الغلوتامات لإعطاء تأثيرات بنيوية مشابهة.

بدل تمكين الدماغ المكتئب من تمرير الرسائل على رغم الضرر الحاصل، قد يعلّم الغلوتامات ذلك الدماغ طريقة لإعادة ترميم نفسه. يظن زاراتي أن الاكتئاب يمكن تفسيره في بعض الحالات باعتباره اضطراباً في بنية الخلايا العصبية بدل أن ينجم عن اختلال التوازن الكيماوي. لكن لا يعني ذلك بالضرورة أن السيروتونين خسر دوره.

يقول ميشولون: «لا أظن أننا كنا مخطئين. بل أظن أننا لم نكن نعلم القصة كاملة». يقسم «الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات النفسية» (أهم مرجع في طب النفس في الولايات المتحدة) الاكتئاب إلى فئات فرعية تشمل اضطرابات ما بعد الولادة واضطرابات ثنائية القطب، لكنه يعتبر أن الآليات العصبية والفيزيولوجية الكامنة وراء الحالة تكون متشابهة. لكن قد يغير البحث الجديد ذلك الاستنتاج: «نفكر الآن باحتمال وجود مجموعة واسعة من الأمراض المترابطة تحت عنوان الاكتئاب» حيث يكون الغلوتامات أو السيروتونين مسؤولاً عن الحالة.

بدايات جديدة

في هذه الحالة، كيف يعلم الأفراد نوع الاكتئاب الذي يواجهونه؟ ثمة طريقة واحدة لاكتشاف ذلك، وهي تقضي بتحديد الأدوية الفاعلة. يقول زاراتي: «إذا لم يحصل تجاوب مع الكيتامين في اليوم الأول، فلن يحصل مطلقاً على الأرجح». أصبح العمل على تطوير اختبار تشخيصي قيد التحضير منذ الآن. يوضح ميشولون: «نحاول تحديد عوامل معينة في الدم تكون مرتبطة بأنواع فرعية من الاكتئاب». المسح الدماغي خيار محتمل آخر: من خلال هذه الطريقة يمكن أن نعرف منذ الآن ما إذا كان الفرد سيتجاوب بشكل أفضل مع العلاج أو الدواء.

لا تزال هذه الأبحاث كلها في بدايتها لكن قبل ظهور اختبارات المؤشرات البيولوجية، لا بد من توافر مجموعة كبيرة من الأدوية الجديدة التي تستعمل الغلوتامات لمحاربة الاكتئاب. تعمل خمس شركات على الأقل على ابتكار مشتقات الكيتامين. من الأمثلة على ذلك، يبرز دواء GLYX-13 الذي بدا واعداً في التجارب العيادية في وقت سابق من هذه السنة. تطور شركات AstraZeneca و Rocheو Janssen وغيرها الأقراص والأدوية التي تُحقَن في الأوردة، ويُفترض أن تتوافر أولى المنتجات المماثلة خلال سنتين تقريباً. يقول زاراتي إن بعض شركات الأدوية تركز على أدوية الغلوتامات لاستعمالها كخيار أولي بدل أن تكون الملجأ الأخير لمعالجة الاكتئاب.

لكن ثمة احتمال مربك آخر. إذا أثر الغلوتامات على المرونة العصبية، هل يمكن أن يؤدي ذلك إلى تغيرات بنيوية دائمة في الدماغ؟ يقول جورج أغاجانيان من جامعة يال (استوحى أعماله المبتكرة من مختلف التحقيقات المرتبطة بالكيتامين) إن الكيتامين قد يساعد الخلايا العصبية على حماية الروابط الجديدة ويجعلها أكثر سماكة بشكل دائم عند الأشخاص المعرضين للاكتئاب المتكرر. في تجارب حديثة على الفئران، وجد أن الدواء، عند خلطه مع مركبات أخرى، «يؤدي إلى تعديلات بنيوية طويلة الأمد في الدماغ». لكن لا بد من إجراء دراسات إضافية للتأكد من تسجيل النتائج نفسها عند البشر.

بغض النظر عن ما يحمله المستقبل، ساهم الغلوتامات (والاحتمالات الجديدة التي مهّد لظهورها) في تغيير طريقة التفكير بمفهوم الاكتئاب على الأقل. إنه أمر نادر في عالم طب النفس المعقد.